病理学講義　１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1996. 10. 22. N.S. 病理医は臨床医である。 　＊診断を　　正確に　迅速に　伝達する。 　＊依頼者との信頼関係を確立する。 大学における病理学 　＊外科（臨床）病理：病理組織診断 　＊疾病のメカニズム、とくに理論的背景 REPORT: Hanahan, D. and Folkman, J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell 86, 353-364, 1996. 参考図書、雑誌：実験医学、細胞工学、蛋白核酸酵素 　　　　　ヒト細胞の老化と不死化（羊土社）井出利憲、3200円 　　　　　がん細胞の誕生（共立出版）黒木登志夫、1200円 　　　　　老化とは何か（岩波）今堀和友、580円 　　　　　細胞周期のはなし（羊土社）野島博、3605円 　　　　　がん遺伝子の発見（中公新書）黒木登志夫、760円 　　　　　老化のバイオサイエンス（羊土社）香川靖雄、2900円 増殖、分化、再生、化生（１） 増殖：細胞が分裂し、細胞の数が増加 　　　（肥大、細胞の体積が増加） 　　細胞が分裂するためには、細胞周期を通過する。 増殖が関与する病態 ＊亢進；再生、創傷治癒 ＊低下；分化、老化、細胞死 ＊異常；がん 増殖を制御する因子 ＊内因性： G1/S 制御点；癌抑制遺伝子、cdk-inhibitors 　　　　　 G2 制御点；cdk-inhibitors 　　　　　 S 期；licence 因子 　　　　　細胞接着 ＊外因性：細胞密度（細胞接着） 　　　　　増殖制御因子；EGF, TGF-a, TGF-b, FGF, HGF, etc. 　　　　　細胞外基質；collagens, fibronectin, laminin, proteoglycan etc. 増殖、分化、再生、化生　（２） 細胞周期を制御する因子 １　Ｇ０／Ｇ１ 　　コンピテンス因子 ２　Ｇ１／Ｓ 　　癌抑制遺伝子 　　　p53 (17p) 転写制御ーｓ期への移行停止、アポトーシス Rb (13q)　 DNA合成制御 WT-1 (11p) 転写制御 　　cdk 阻害分子 p15 (MTS2)　TGF-b による誘導　 p16 (MTS1) p21/waf-1/cip-1/sdi-1　p53 による誘導 p27　TGF-b による誘導 ３　G2/M MPF 増殖制御因子 　　分泌様式 endocrine paracrine autocrine juxtacrine EGF/TGF-a　ほぼ全ての細胞に働く HGF　　　　 おもに上皮細胞に働く bFGF　　　　おもに間質の細胞に働く PDGF おもに間質の細胞に働く 　　 VEGF　　　 主に血管内皮細胞に働く 　 IGF TGF-b 主に細胞増殖抑制に働く。 　　　　　　　　細胞外基質産生を誘導する。 　　　　　　　　　　 angiostatin 　癌細胞が分泌する血管増殖抑制因子( Cell, 79, 315-321, 1994) 分化；原形と異なった性質や機能をもつようになること 増殖、分化、再生、化生　（３） TGF-b 主に細胞増殖抑制に働く。 　　　　　　　　細胞外基質産生を誘導する。 　　　　　　　　免疫抑制作用 　　　　　　　　　潜在型で分泌され、protease (plasmin) で活性型となる 　　　　　　　　　serine/threonine kinase type receptor 　　　TGF-b superfamily 1 TGF-b 2 BMPs 3 activin/inhibin　　　　 　 GDNF 生体内における増殖性病変の理解には、growth factors, cell-cell interaction, cell-ECM interaction, cell cycle が、重要である。 再生 (regeneration)；組織の一部が損なわれたときに、元と同じ状態に戻ること。 　不完全再生；組織の一部が損なわれたときに、元と同じ状態に戻らず、欠損部を 　結合組織によって補うこと（瘢痕; scar）。 　　創傷治癒 (wound healing)： 炎症期：出血 　　　　　増殖期；肉芽組織（ granulation tissue; 幼若な結合組織で、線維芽細胞と毛細血管からなる） 　　　　　瘢痕期（器質化） 分化 (differentiatio)；原形と異なった性質や機能をもつようになること 　　　　一般に、増殖と分化は相反する現象である 化生 (metaplasia)：分化した組織が慢性刺激などにより、他の組織に変化すること。 　　　　　胃粘膜の腸上皮化生 　　　　　子宮頚部の扁平上皮化生 異形成 (dysplasia)：正常とは異なる増殖性病変で、 　　　その変化は腫瘍性病変程ではない。 　　　　　子宮頚部、食道 退形成 (anaplasia)；悪性細胞の指標になるような著しい異型性 (atypia) を 　　　　　　　　　　示す変化 老化　 老化とは、成熟生殖器以降加齢と共に不可逆的に進行する個体の変化 　　　加齢；生まれてから死ぬまでの変化 　　　老衰；老化過程を進行し、生理学的機能が極度に衰退した死の直前 老化個体における一般的な変化 　　　臓器の萎縮 　　　細胞内水分の現象（脂質の増加） 　　　生理的適応能の低下 主要臓器の変化 　　　呼吸器；肺気腫 　　　骨格；骨粗鬆症 　　　心、腎；動脈硬化性変化 　　　心、肝；リポフスチン沈着 老化にともない増加する疾患；癌、動脈硬化症、糖尿病 老化の機構（この機構から逃れられるのは、癌細胞と生殖細胞） １）遺伝プログラム説 　　　早老症 　　　アポトーシス 　　　Hayflick の法則　(p21） 　　　有限分裂能は優性 　　　テロメア短縮 ２）エラー蓄積説 　　　活性酸素 　　　変異蛋白 (AGE protein) 　　　 無機質代謝 色素代謝 Ca: 血清Ca (9-11.5 mg/dl) は、一定。細胞外Ca: 10-3M、細胞内Ca:10-7 M Ca の機能　 １　骨形成（約１ kg） ２　血液凝固 ３　細胞死 ４　細胞接着 ５　神経筋の興奮性の維持 Ca の恒常性は、１　Ca 全体のバランスは、腸における吸収と腎の排泄で調節 　　　　　　　　　　主役は、V-D 　　　　　 ２　血清Ca は、骨吸収と腎の再吸収で調節 　　　　　　　　　　主役は、V-D, PTH 　　　　　　　　　　　　　　血清Ca 骨　　　　　　腎　　　　　腸 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　石灰化　吸収　　排泄　再吸収　　吸収 副甲状腺ホルモン(PTH) vitamin-D calcitonin glucocrticoid 高カルシウム血症　副甲状腺機能亢進症（腎機能不全）、骨の破壊性病変 低カルシウム血症　テタニー 骨粗鬆症 (osteoporosis)；骨絶対量（類骨＋石灰化骨）の低下 骨軟化症 (osteomalacia)；骨絶対量は変わらず、類骨の割合が増える。 病的石灰化　　異栄養性石灰化 (dystrophic calcification) 　　　　　　　転移性石灰化 　　　　　　　石灰症 結石　　成因　うっ滞 　　　　　　　炎症 　　　　　　　代謝障害 銅 　Wilson's disease (hepatolenticular degeneration) 常染 No 13, 劣性遺伝 　肝炎、肝硬変 　神経症状；振せん、痴呆 　Kayser-Fleischer's ring 　血清セルロプラズミンの低下 鉄代謝、色素代謝 spleen hemoglobin heme + globin storage (RES) hemosiderin Fe + bilirubin ferritin transferrin albumin red blood cells (RBC) bone marrow liver conjugation with glucuronic acid bile pigment 全身性血鉄症　　　　 単純性血鉄症；機能障害（ー） (hemosiderosis)　 血色症；機能障害（＋） 一次性（特発性） bronzed diabetes 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二次性（続発性） transfusion 　　　血色症；hemochromatosis;ヘモクロマトーシス 黄疸　jaundice, icterus 　hyperbilirubinemia; 2mg/dl 　分類 　　溶血性黄疸　　　　新生児黄疸 　　肝細胞性黄疸　　　ウイルス肝炎 　　閉塞性黄疸　肝内胆汁うっ滞　ウイルス肝炎、薬物 　　　　　　　　肝外胆汁うっ滞　癌、結石　　　 　　体質性黄疸　　　　 Key Words 創傷治癒と増殖因子、黄疸の分類と疾患、 Ca 代謝の調節と異常、鉄代謝とビリルビン TGF-b, Rb, p21(waf-1/cip-1/sdi-1), Hayflick の法則, 細胞周期エンジン、 Wilson 病, hemochromatosis, Progeria 症候群, AGE protein 病理学実習ー内分泌 外分泌：細胞の分泌物が導管に集められ、特定の部位に運ばれて機能する。 内分泌：細胞の分泌物が血行を介して、標的臓器 (receptor) に運ばれ機能する。 内分泌組織；下垂体、副腎皮質、副腎髄質、甲状腺、副甲状腺、松果体、 　　　　　　膵ラ氏島、神経内分泌細胞 　　疾患の分類：遺伝（素因）、炎症（免疫）、代謝、循環、腫瘍 機能亢進症、機能低下症、　　　　feedback 機構 ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー 甲状腺、(20-30g) 腫瘍性病変、非腫瘍性病変とも女性に多い 　　follicular cell; thyroglobulin, T3, T4 parafollicular cell; calcitonin 炎症　1) acute thyroiditis; rare, children, debilitated patients 2) Hashimoto's thyroiditis (Grossly); firm, moderately enlarged, symmetrical. in the end stage; fibrotic. (Microscopically); infiltration of lymphocytes and plasma cells with germinal center. small and atrophic follicles, fibrosis. 3) subacute granulomatous thyroiditis; rare, pain, fever, malaise. slightly enlarged, focal but poorly defined. inflammatory response with granulomatous changes. 4) subacute lymphatic throiditis; post-delivery, painless, natural remission within several months. lymphocytic infiltration and mild fibrosis. 5) Reidel's throiditis; very rare, (Grossly); very firm, nodular syrface, woody thuroid. fibrous adhersion (multiple ideopathic fibrosclerosis) (MS); diffuse fibrosis, markedly atrophic follicles 過形成 1) toxic diffuse hyperplasia Basedow (Graves) 病：hyperthyroidism 　　　　　Merseburg の三徴（甲状腺腫、頻脈、眼球突出） (Grossly); symmetrical diffuse enlargement (2-4 times), soft. (MS); diffuse hyperplasia of follicular cells (tall and columnar with enlarged nuclei), focal papillary ingrowths into follicles, absorptive vacuolation in follicles(scalloping), mild lymphocytic infiltration. 2) non-toxic diffuse goiter 　　 3) nodular goiter; adenomatous goiter. 甲状腺腫瘍 : 被膜外への浸潤、脈管侵襲、転移の有無に注意 1) adenoma; well-demarcated and encapsulated. cystic changes, calcification. embryonal(trabecular) type, fetal (microfollicular) type, simple type, colloid type. 2) carcinoma; 全剖検の10% にoccult（潜伏）cancer。 i) papillary carcinoma;2/3 of thyroid cancer. (Grossly); noncapsulated, firm, sometimes cystic (MS); papillary growth, core of hyalinized stroma. ground glass nuclei, overlapping nuclei, intranuclear cytoplasmic inclusion, nuclear groove. psammoma body. slow growing, good prognosis, lymphatic metastasis, intraglandular metastasis. ii) follicular carcinoma; 被膜外への浸潤、脈管侵襲、転移。 iii) anaplastic carcinoma iv) squamous cell carcinoma v) medullary carcinoma; amyloid deposition