病理1・佐藤 病理学総論・病気理論 英語 関連図書3冊 Robbins Pathologic basis of disease 5th ed. Molecular biology of the cell Cellular&Molecular Immunology 辞書 Kato's Integrated English-Japanese Medical Dictionary(南山堂) 感染症 Infections Desease(ID) 1)ID=microorganism(微生物) / infectious agents Parasitism 寄生 2)Host ←→microorganism =Immunokogy,microbiology 1)host-parasite relationship 2)balance 1.共生 2.不顕性感染 3.顕性感染→ID a.progressive infection 進行性感染 健常者+ b.oppotunistic infection 日和見感染 免疫不全+ ・免疫不全性貧血 臓器は空気だらけ 肺:ワイン色 白血球の溶血・・・溶血毒 Pathological Desease 1.Aplasmic anemia 2.Septicemia (Aeromonas hydrophila) 3.Systemic emphysema 4.??? ・HIV 日和見感染 免疫力ほぼ0の状態 ヘモリジン 感染免疫 / 自己免疫 / 癌免疫←Hostから見ると皆同じ反応・10~15ペプチドを認識 3)Microoraganism(mo)の要因 1)mo増殖能 1.細胞内寄生・・・(結核菌・リステリア菌などの)細胞性免疫 2.細胞外寄生・・・主に抗体産生 2)宿主選択性 1.種: 淋・lepra 癩 人のみ 2.臓器: 淋(円柱上皮を好む)・・・卵管炎→scar→不妊症 クラミジア(円柱上皮を好む)も動揺 ☆接着因子群の関係 3.細胞: Hepatitis B virus→肝細胞レセプター HIV(Human Immunodificiency Virus)→Tリンパ球 3)MO活性物質=無数にある。主なもの: 下記 hemolysin coagulase collagenase kinase など 抗原性(mo)→炎症・アレルギー・自己免疫 antigenicity bacteria→Gram+,Gram- Gram+:タイコ酸・ペプチドグリカン・リポタイコ酸・細胞質膜・細胞質 Gram-:リポ多糖体・外膜(リン脂質)・ペプチドグリカン・細胞質膜・細胞質 A: 1. moの体表成分・構成成分 a)LPS(lipid A主体)→補体活性化・B細胞活性化・DIC(disseminated intervascular coagulopathy)誘発→出血傾向 b)ペプチドグリカン→adrant活性 polyclonal lymphocyte activation G+↓主にNDP(N-アセチルムラミル-L-アラニル-b-イソグルタミン) c)heat shock protain(HSP) 熱などストレス刺激で産生亢進 / 構成的にもある→抗原性上昇・クロス抗原(共通抗原)→感染症→自己免疫 60kDa hsp→γδTcell 活性化 種間で高相同性→クロス抗原(共通抗原)→感染症→自己免疫病 リウマチ関節(滑膜に共通するhsp) d)molecular mimicry 感染症→自己免疫 mo抗原≒自己抗原 ・クレブシエラ感染症 G- HLA-B27 Ankylosing Spondylites(強直脊椎炎) klebsiella nitrogenase N末端186 "SRQTDREDE"→T cell活性化 HLA-B27 nitrogenase N末端70 "KAQTDREDL"←上に類似 ・Measles virus P3 N末端31 "EISDNLGOE" ↓Tcell attack Myelin basic protain N末端61 "EISFKLGOE" 2. mo産生物質の抗原性(高い) a) streptococcus→streptolysin 0(抗原性大)→ASL0(antistreptolysin 0) b) superantigen(SA) 一般抗原は1個/10^5~10^6 T cell 1. ある種のbacterialantigen(SA): 1個/5~10 T cellを活性化 末梢TCRにはVα, Vβ, Vγ, Vδがある 2. T cell: 特定のTCRVβ(T cell receptor Vβ family) 3. SA MHC class II外側に結合 ・Toxic Shock Syndrome(TSS) 黄色ブドウ球菌の出すEnterotoxinが原因で、タンポンでショック状態になる事がある SA増加→T cell増加→TNF(Tumor necrosis factor) interferon γ←→mo上昇=T cell増加←→IL-1増加・・・ショック B: mo内増殖能により病像違う 1) mo外寄生菌→非特異性炎 ブドウ状球菌, 一般細菌→neutro, mo, 抗体産生, 補体活性化 2) mo内寄生菌(結核菌，癩菌，リステリア菌、真菌，原虫)→特異性炎 1. リンパ球 2. 類上皮cell←origin mo 3. ランゲルハンス型巨細胞 例)リステリアの注射後 1日 好中球上昇 2~3日 Mophagocyte上昇 3~7日 TCRγδ T-cell上昇(肉芽腫) 7~14日 TCRαβ T-cell上昇 3) phagocytosis(mo, neutrophil)に対する抵抗性 1. 走化性阻止因子産生 例)coagulase→筋破壊 / fibrin clot>mo走化性× leukocidin, leukolysin←SA complement(=mo / neutrophil走化因子)+degradation, denatulation pseudomonus aeruginosa 2. mo表面物質→吸着阻止 a) 夾膜ポリ-Ｄ-グルタミン酸)+多糖体→抗体→phagocyte上昇・IgGFCR オプソニン作用 Bacillus anthracosis b)M蛋白 streytococcus 3.mo内抵抗性→細胞内寄生 a) サルモネラ、ペスト リソソーム酵素耐性→H2O2, O2を産生 b) 結核、クラミジア lysosome(proteases) / Phagosomeのfusion阻止→Proteaseの攻撃から逃れる 毒力=biological action結合 host-moバランスで決まる 強毒力(ペスト、コレラ)正常人+ 無毒力(カンジタ、緑膿菌)immunocompromised host+ 免疫抵抗力低下 ・Dissemination & Generalization(体内播腫、蔓延様式) 1. Disssemination=routes 播腫 1. 連続性、局所 2. 管内性→気道、消化管、肝胆脾、尿路生殖器、骨盤腔 3. リンパ行性→regional lymphodenitis 4. 血行性 a) 菌血症 bacteremia 血中バクテリア+→controlable 抜歯など→subclinical b) 膿毒症 pyremia 化膿菌(黄色ブドウ球菌)→血液流中 c) 毒血症 toxemia 毒素産生菌 Intotaxin exotoxin d) 敗血症 sepsis 初期 bacteremia host defence低下→生体培養器(immunocompromised host) 癌から感染症になることで死になることが多い 2. Generalization 蔓延(organ level) 1. 局所感染症 肺炎、膀胱炎 2. 病巣感染(focal infection) 1次病巣 subclinical 2次病巣 菌-、病変++ →molecular minicry cross antigen / cross epitope←antibodyやT cellが認識 3. 全身性(全身臓器) miliary tbc ・Host factors(感染症における宿主要因) (図あり) 1) 自然抵抗性 natural resistance 自然免疫 natural immunity 1. phagocytosis(mo, neutrophil)異物食菌作用 a)活性物質(endogenous) リゾチーム→G- PG(ペプチドグリカン)不活化 プラキン→G- 膜脂質破壊 ペルオキシダーゼ↓ H2O2+NaCl→NaClO+H2O 活性酸素 superoxidase→殺菌力 b)病的状態 (1) CGD(Chronic Glanulomatous Disease)慢性肉芽腫症 食菌能=正常、酵素異常=H2O2産生酵素異常 NADPH oxidase低下→H2O2低下・superoxidase低下 genetics 男性 x-linked recessive 468個アミノ酸(チトクローム重鎖・軽鎖)欠損 女性 autosomal recessive NCF(Neutrophil Cytosolic Factor)47kDa, 65kDa欠損 ブドウ状球菌→細胞外寄生菌 mo or 細胞内寄生菌←T cells(granuloma) (2) Cheriak-Higashiの症候群 autosomal recessive mo, neutrophilのchemotaxis低下→phagocytosis低下 (3) lazy-leucocyte症候群 chemotaxis低下→phagocytosis低下 殺菌能→ 2. 補体 complement a) c1423b→phagocytosis上昇(オプソニン効果) (図あり) b) c14235 c5a→mo, neutro chemotaxis上昇 (図あり) c) c142356789 c9 殺菌活性→cytolysis, bacteriolisis 3. 分泌型IgA IgA mimer, secretary piece 11s form→粘膜通過 食菌作用(乳汁IgA+++、消化管、気道など) 補体不要 分泌型IgA INF(Interferon Family) TNF(Tumor Necrosis Factor)α, β ・ウイルス感染時の種々の生体防御反応の時間的経過 (図あり) ・ヒトのα、β、γ型インターフェロンの一般的形状 HuFN-α β γ イントロンの数 0 0 3 産生細胞 非T-cell,NKC 繊維芽細胞 T-cell,B-cell 免疫抑制作用 あり あり 強い 抗細胞効果 あり あり 強い 種特異性 厳格でない 左に同じ 厳格 ウシ腎cellには感受性高 ・インターフェロンの種々の生物活性 1. リンパ球に対する作用 a. 抗体産生促進&抑制(B cell) b. 遅延型アレルギー抑制 c. 移植免疫反応抑制 d. 幼弱化抑制、DNA合成抑制 e. KTCの増殖(T cell) f. NK活性の増強 g. ADCC活性の増強 2. moに対する作用 a. 貪食能上昇 b. 腫瘍細胞接着能上昇 c. phagocytosis上昇 d. 接着能上昇 e. 細胞内細菌増殖低下 f. chemotaxis上昇 ・インターフェロンの抗ウイルス作用 マウスにウイルス感染→ウイルス誘発性IFN産生→mo / リンパ球: killer T, NK, K (仮説) 1. 2-5'オリゴA合成酵素(2-5As)系 (図あり) 2. ウイルスペプチド鎖合成開始阻止=プロテインキナーゼ(PK)系 ・IFNの有効とされるウイルス疾患(特に肝炎) 1) 予防的に用いられる疾患 1. 流行性角結膜炎 2. 上気道感染症 3. 腎移植、骨髄移植後のウイルス感染 2) 治療的に用いられる疾患 1. 流行性角結膜炎 2. ヘルペス性角膜炎 3. B型慢性肝炎、C型慢性肝炎 4. 単純疱疹(ヘルペス)、帯状疱疹、?(←やまいだれに犬)質類 5. その他のウイルス疾患 ・TNF, LTの産生機構 (図あり) ・TNFαの正常細胞に対する主な作用 1) mo活性化 1. 細胞障害性上昇 2. IL-1産生上昇 2) リンパ球IL-2産生上昇 3) 好中球活性化 1. スーパーオキシド発生 2. IFN-β2産生 3. 血管内皮細胞への付着 4) 繊維芽細胞増殖 5) 滑膜細胞、皮膚繊維芽細胞コラゲナーゼ産生→守り、修復 PGE2産生亢進 6) 血管内皮細胞 1. HLA-A, B発現増殖 2. 好中球付着 (7)その他 CFU抑制、CSF産生) ・TNF-R / NGF-R(類似)ファミリー ・IL-1の標的細胞と生物活性 1.免疫系細胞→賦活化 胸腺細胞 T cellの分化 T cell IL-2産生、IL-2レセプタ発現 B cell 分化増殖上昇 好中球 増殖、走化性上昇、代謝上昇 2. 結合組織系細胞→修復 繊維芽細胞 増殖上昇、コラゲナーゼ産生 表皮細胞 滑膜細胞 OGE2産生上昇、コラゲナーゼ産生 筋細胞 蛋白質分解上昇→痛み 破骨細胞 骨吸収上昇 骨芽細胞 増殖上昇 3. 中枢神経系細胞 視床下部 発熱(PGE2を介して)、睡眠誘導(徐波) 下垂体前葉 ACTH分泌上昇=ストレス反応 星状膠細胞 増殖上昇 4. その他 肝細胞 急性期蛋白の合成増幅 acute phase reactant CRP=C-Reactive Protain(補体がつく) 腎細胞 血管内皮細胞 ・各種リンパ球活性化におけるIL-1(moから放出される)の役割 1. T cell CD8 T cells CD4 T cells resting T cells 分解能-(IL-2レセプター密度が低いため) IL-1によってIL-2レセプター発現 2. B cell IL-4, 5, 6が分裂に必要 IL-1によってこれらのレセプターが発現 up regulation 3. NK cell CD3-(T cellはCD3+), NKR-P1+, CD16+, CD57+ IL-1によってIR-2レセプターの発現 生理的解剖学的要因 a. 絨毛運動(粘膜上皮)・・・菌進入低下 上気道、気管、生殖器 b. 腸内細菌 bacterial flora c. 皮膚 大きな火傷→感染 皮膚移植を行う、2週で拒絶されてしまうがそれまでに再生 ・獲得抵抗性 acquired resistance=host immune responce 獲得免疫 acquired immunity 免疫学の３大発見 1. 免疫グロブリン、B cell 2. 主要組織適合抗原 major histcompatibility antigen ヒト: human leucocyte antigen(HLA) 3. T cell抗原レセプター(T cell antigen receptor=TCR) ・生体 感染bacteria, virus←感染免疫 自己組織←自己免疫 癌←癌 ・・・反応は同じ ・獲得免疫 aqired immunity / resistance 1. リステリア菌 生菌 injury １日目 好中球 ２日目 mo 3-7日目 γδ T cell 5-14日目 αβ T cell>main role 2. γδ T cell TCR γ / δchain heterodimer 1) γδ遺伝子の多様性: αβと同じ程度あるはず しかしgene usageは限定されている 2) ligands a) heat shock protain(hsp, bacteriaのペプチドがリガンド), stress protain 60kDa hsp, 70kDa hsp←bacteria間high homology→fast line of defence b) CD1 CD1+fatty acid(tbc / CD1+mycoloic acid(lipid)) c) マウスTL(Thymus-leukemia)抗原 →presenting molecules 抗原40 γδT cell→提示分子 3. αβ T cell reacting 1) MHC restriction MHC拘束性 class I=HLA-A, B, C class II=HLA-DP, DQ, DR class II pathway 1. APC(mo, dendritic cells, B cells) 2. CD4 T cells 3. exogenous Ag (図あり) class I pathway 1. class I体細胞+ 2. endogenous Ag 3. CD8 TC CD8の機能・・・killer活性 ・Antigen processing 1.exogenous Ag (図あり) 2.endogenous Ag cellular Ag / nuclear Ag / riral Ag=寿命、構造変化(異物と認識される)→ubiquitinization ユビキチン化→S+poly a→proteosome(protease comp.)→TAP(transporter associated with antigen processing)→ER→MHC class I heavy / light chain→cell surface ・特異性 構造変化した蛋白のうち99/100はMHCに乗るがT cellが反応せず、胎児期に存在したため→つまりTCRが特異性を認識 (図あり) αβにあるCDR3: comprimentarity determining region 3→特異性 CDR1, 2→MHC recognition ・peptide binding motif HLA-A1(heavy chain) (図あり) 例: HLA-A2 binding motif (図あり) ・accessory molecules, additional molecules CD4 / CD8 accessory m.=costimulating m. T cells R(accessory m.)リガンド(target) LFA-1 ICAM-1, ICAM-2 VLA-1 collagen, laminin VLA-4 fibronectin, VCAM-1 CD28 / CTLA4=B7 →T cell activation mainではない(mainはTCR-CD3 pathway) proliferation killer function 1.antigenic peptide + - 2.B7 3.1+2 + + MHC+peptide→T cell activation ↑costimulatory signals Cytokine production上昇+killer function上昇→Ab上昇(IL-5, 6)+Immuno response→infection低下 Oppotunistic infection 日和見感染≒nosocomial infection 院内感染 1. drug菌交代現象 抗生剤 1) neighbor殺し→抵抗菌増加←Candidias 2) drug-induced mutant induction Staphyrococcus→MRSA (enterocolitis) 2. immunocomprimised hosts immuno deficiency 先天的 後天的 HIV(AIDS)、免疫抑制剤、老人など →nonpathogenic organism→pathogenic 1. bacteria & fungi e.coli, Enterococci, kreb, P.aueruginosell(緑膿菌、50%←Kreb pneumiae), S.aureus coagulase(-)staph, kreb pneumonilae candida alb Aspergillus 2. virus respiratory syncytial v. Influenza v., Parainfluenza v. adeno v., Rkino., varicella-zoster v. cytomegalo v., Herpes simplex v. 3.Spetial / recent problem a. HIV(AIDS)human immunodeficiency v. b. taberuculosis上昇 海外版・resistant c. MRSA d. legionellosis 75' 水、エアコン e. aspigillosis f. Prion disease(Creutzfeldt-Jakob病) ・MRSA(methicillin resistant S.auereus) 1. methicillin(CEP, セフェム系抗生剤)=30年間耐性ブドウ状球菌の特効薬であった 2. MRSA+ 抗生剤limited・・・バンコマイシン MRSAはmutate起こしやすい 3. 入院患者のMRSA陽性率上昇→MRSA+上昇 ある病院では３年前8%,1995年15% 4. (図あり) super antigen上昇→CD4 T cells増加→cytokine / TNF増加→DIC 5. 健常者は問題なし immunocompromised hostsが問題 6. 予防 (図あり) ・ウイルス感染症 300-400種 receptor mediated→viral protain→MHC class I(CD8) →integration & replication →virus(protain / antigen)→Ab, 中和抗体 / MHC class II(CD4) 感染様式 1. persistant infection 持続感染 免疫←→ウイルス感染 一定バランス 例: Hepatitis B 2. endosympiotic infection 内在型持続感染 RNA virus→DNA→privirus 細胞内→oncogene 癌遺伝性 例: ras,mycなど ↑逆転写酵素 ↑mutation 3. slow virus infection 遅発性ウイルス感染症 virus infection→Aboutive infection ウイルス増殖中断→latent inf. 潜在感染→virus replication上昇 SSPE(subacute sclerosing paneneephalitis 麻疹ウイルスによる) PML(progressive multifocal leucoencephalopathy)papora v. HAM(HTLv-1 associated myelopathy)→ATl(adult T cell leukemia) HTLv=Human T cell Leukemia virus HIV neuropathy (3'. Prion disease←slow v.infectionと考えられていた) 1. ウイルスではない 2. 伝導性海綿状脳症(スローウイルス感染症ではない) ヒト=creutzfeld Jakob disease 羊=スクレピー screpy 3. Prion=not virus, not DNA, not RNA 蛋白質性感染粒子 protainaceous infectious particle 4. ヒトプリオン症 クールー kuru: フォア族(パプアニューギニア)が食人儀式をやめるとがなくなる C-J病: 家族性に出現 5. メカニズム 2年前 prion protain geneを全てのヒトが持っていることが発見される PrPc(正常型)α-helix ↓Structual biology PrPsc(異常型)β-sheet C-J病←角膜移植、血清、輸血 広い意味でのNosocomial inf. ウイルス感染については教科書参照 (中間範囲はここまで)