2003年5月20日a Bmi-1は成体のHSCの増殖に不可欠
Park Ik et al. Bmi-1 is required
for maintenance
of adult self-renewing haematopoietic
stem
cells. Nature 423: 302-305,
2003.
の論文によると、Bmi-1 (a transcriptional
repressor, Cf. Van Lohuizen M.
et al. Cell
654: 737-752, 1991.) が自己複製能をもつ成体HSC
(haematopoietic stem cell) の発生に不可欠、とのこと。Bmi-1
の効果は、p16ink4aとp19Arfの抑制を介して、それぞれ、細胞増殖抑制と細胞死増加の抑制につながっているようです。この論文では、Bmi-1ノックアウトマウスを作成して解析を行っています。面白いことに、Bmi-1ノックアウトマウスの胎児のマウスのHSCの数は正常なのに、成体HSCの自己複製能が見られないとのこと。
Lessard J and Sauvageau G
Bmi-1 determines
the proliferative capacity of
normal and
leukemic stem cells. Nature
423: 255-260,
2003. の論文によると、正常のHSCだけでなく、白血病の幹細胞の増殖に必須。Bmi-1を発現しない白血病細胞は幹細胞の性質を持たず、いずれは増殖が停止して、分化やアポトーシスへ進む。Bmi-1を発現させてやれば、幹細胞として増え続けることができる。Lessard
J and Sauvageau G たちは、マウス胎児肝臓細胞にHoxa9とMeis1aの遺伝子を発現させてマウスのAML急性骨髄性白血病を作らせ
(Ref. Kroon e. et al. EMBO
J. 17: 3714-3725,
2003)、実験を行っています。Bmi-1ノックアウトマウスでもこれらの遺伝子の発現でAMLができるので、AMLの発生にBmi-1は必須ではありません。しかし、Bmi-1ノックアウトマウスでは、白血病幹細胞の自己複製能が悪いため、白血病細胞は少なく、別のマウスに移植しても白血病になりません。Park
Ik et al.の論文と非常に良く呼応しています。
HH私見。
質問。発生初期（胎児）のHSCはBmi-1依存的ではない。とすると、成体のHSCと、発生初期（胎児）のHSCと本質的な違いは何か？
質問。Bmi-1を標的とした白血病の治療は？ 造血幹細胞HSCもBmi-1に依存しているので、選択性の高い、毒性の低い治療法を開発するには、さらにひとひねり必要ですね。それにしてもsiRNAを使ってBmi-1の発現を抑えた、というような論文はすぐにでも出てきそうですね。
一方、コミットした正常造血前駆細胞（いわゆるprecursor細胞）にBmi-1を発現させることによって、幹細胞にできるか？ 白血病細胞ではうまくいっても、正常造血細胞では一度分化の方向に峠を越えてしまうとHSCへ戻るのは難しいと予想されますが、ひょっとして、この峠越えがBmi-1の発現如何で決まるのであれば、逆方向へも簡単に戻ることもできるわけで、遠からず答えがはっきりするでしょう。
もう一つ質問。HSCを含む細胞群に、Bmi-1を活性化するような薬剤を投与してやれば、HSCのself-renewal（自己複製能）が高まるか？ つまり、HSCを増やす
(stem cell expansion) のにBmi-1を刺激することが役立つか？
Bmi-1を標的にした薬剤の開発がとても魅力的に見えます。
Dick JE. Self-renewal writ
in blood.
Nature 423: 231-233, 2003.
上記二つの論文に関連したコメントです。
